No mundo de Cair , as terras devastadas estão quase totalmente invadidas por abominações mutantes que não se importariam em fazer de você sua próxima refeição. Uma das criaturas mais famosas são os Super Mutantes. Esses monstros verdes gigantes já foram humanos; agora, eles se transformaram em criaturas violentas parecidas com o Hulk.
Ao contrário da maioria das outras criaturas de terreno baldio, os Super Mutantes não foram resultado da precipitação nuclear das bombas. Durante a guerra entre os Estados Unidos e a China antes do apocalipse em 2077, muitos ramos do governo e algumas corporações privadas foram encarregados de desenvolver avanços para obter uma vantagem sobre o inimigo. Um dos projetos foi o Forced Evolutionary Virus, um vírus criado artificialmente por West Tek com o objetivo original de proteger contra várias formas de guerra biológica. Quando seu verdadeiro potencial se tornou aparente, o projeto foi transferido para a Base Militar de Mariposa, no Centro-Oeste, na esperança de criar os melhores super soldados.
Os humanos em que o FEV foi testado exibiram proezas físicas superiores, resistência para combater danos, envelhecimento, doenças e altos níveis de radiação. No entanto, esses mutantes muitas vezes se tornavam muito menos inteligentes e extremamente violentos para qualquer pessoa e qualquer coisa que não fosse um deles. Além disso, suas transformações resultaram na perda de todos os seus órgãos reprodutivos, tornando-os sem gênero e estéreis. Isso significa que os super mutantes não podem se reproduzir naturalmente, e a única maneira de fazer mais era transformar mais humanos usando o vírus.

Antes que os cientistas de Mariposa pudessem concluir sua pesquisa, a guarnição local liderada pelo capitão Roger Maxon descobriu a verdade sobre seu trabalho e soube que eles estavam submetendo prisioneiros de guerra ao FEV. Horrorizados, eles se rebelaram e executaram a equipe de pesquisa, selando o FEV antes de finalmente seguirem para o Bunker de Lost Hills para formar o Brotherhood of Steel . Até os eventos que levaram à criação do primeiro verdadeiro exército Super Mutant, a base ficaria abandonada por décadas.
Em 2102, uma expedição a Mariposa foi liderada por um comerciante do Hub chamado Harold e um ex-Vault Dweller chamado Richard Gray. Quando eles invadiram, foram atacados pela segurança automatizada da base, bem como alguns mutantes sobreviventes. Todos na equipe foram mortos, exceto Harold, que ficou ferido, mas conseguiu escapar, e Gray, que foi acidentalmente derrubado em um dos tanques de FEV. Sua exposição prolongada ao vírus o levou a se tornar uma massa de carne horrivelmente mutante, mas com inteligência amplamente aumentada, renascido como O Mestre. Outras mutações deram-lhe a capacidade de fazer neuro-link com computadores, permitindo-lhe acessar os bancos de dados da base.
Através da experimentação, ele conseguiu criar novos Super Mutantes, alguns dos quais ainda mantinham sua inteligência. Acreditando que esses mutantes eram os únicos que poderiam sobreviver no deserto, ele começou os esforços para construir um exército sequestrando colonos humanos e transformando-os, usando um culto do juízo final de seguidores humanos como uma operação de frente. No entanto, esses esforços foram frustrados pela intervenção oportuna do Vault Dweller e da Irmandade, que liderou um ataque em sua base de Mariposa e a destruiu, matando o Mestre.

Com o Mestre morto e a maior parte de seu exército caçado pela Irmandade, os Super Mutantes fugiram para o deserto para tentar construir novas vidas para si mesmos. Um desses esforços foi feito pelo mutante inteligente Marcus e, surpreendentemente, por um Paladino da Fraternidade chamado Jacob. Apesar de serem inimigos, eles logo se tornaram grandes amigos, fundando Broken Hills como um refúgio para humanos, ghouls e mutantes viverem em harmonia. Marcus foi mais tarde recrutado pelo Escolhido para se juntar a sua missão para salvar sua tribo e o resto do deserto do Enclave.
Quando o Enclave ressurgiu em 2241, eles tentaram usar o FEV para ajudar no genocídio global, modificando-o para matar qualquer coisa com DNA mutado. Usando colonos capturados do NCR forçados à escravidão, eles escavaram as ruínas de Mariposa para encontrar os tonéis restantes de FEV. Seus testes também levaram à transformação de um soldado do Enclave chamado Frank Horrigan em um poderoso híbrido Super Mutante. Antes que eles pudessem implantar a cepa modificada, o Escolhido se infiltrou em seu QG e destruiu a base junto com seu estoque.
Posteriormente, sem mais FEV para ser encontrado no oeste, os Super Mutantes tornaram-se cada vez mais raros de se encontrar. Apesar dos esforços para se integrar às comunidades humanas, muitos ainda desconfiavam ou eram xenófobos em relação aos mutantes. No Mojave, Jacobstown foi fundado para fornecer segurança aos mutantes e tratamento para aqueles que ainda sofrem de psicose e agressão.

Embora Mariposa fosse o principal centro de pesquisa para FEV, não era o único lugar no país contendo o vírus infame. Em locais como Capital Wasteland, Commonwealth e Appalachia, os cientistas tinham seus próprios estoques de FEV, que usavam para experimentar em vários assuntos. Esses Super Mutantes eram em sua maioria iguais aos da Costa Oeste, exceto que os mais antigos continuaram a crescer, tornando-se gigantes poderosos. Eles também não tinham uma estrutura de liderança clara e eram muito menos organizados, principalmente devido ao fato de mutantes inteligentes serem muito mais raros. Apesar disso, eles ainda eram uma grave ameaça em suas respectivas regiões.
Os Mutantes Capital Wasteland se originaram de Vault 88 , que experimentou em seus residentes com FEV. O capítulo da Fraternidade local liderou uma longa guerra de 20 anos para contê-los antes de finalmente descobrir onde eles se originaram e destruir o Vault em 2277. Neste momento, o Enclave também ressurgiu, desejando continuar seus planos de matar qualquer coisa mutante. Felizmente, seus esforços foram interrompidos pelo Lone Wanderer e pela Irmandade, enquanto também destruía a última amostra conhecida do FEV modificado.
Na Comunidade, o Instituto de alguma forma tinha seu próprio suprimento de FEV e começou um esforço para criar uma nova raça de Mutantes que atuariam como trabalhadores e soldados na superfície. Enquanto os pesquisadores mais tarde voltaram a se concentrar no desenvolvimento de sintetizadores avançados para essas funções, o Instituto continuou sequestrando colonos e transformando-os em mutantes antes de liberá-los na natureza. Nunca é explicado o porquê, mas muitos especulam que o Instituto fez isso para manter as facções da Commonwealth divididas e incapaz de se organizar o suficiente para desafiá-las.

Em geral, acredita-se que não há cura para os transformados em Super Mutantes; no entanto, essa teoria foi desmascarada pelas ações do Dr. Brian Virgil. Um ex-pesquisador do Instituto, Vergil se transformou em um Super Mutante e fugiu para o exílio no Mar Brilhante. Em 2287, Virgil criou um soro que reverteu a mutação com sucesso, restaurando-o à forma humana. No entanto, a cura foi adaptada à cepa específica de FEV com a qual ele se infectou, e generalizar a fórmula para curar qualquer outra pessoa poderia levar décadas.
Apesar de sua infâmia por todo o deserto, houve um punhado de Super Mutantes que se ergueram acima de sua agressão, se esforçando para fazer o bem. Alguns mutantes como Marcus, Fawkes e Strong até se tornaram aliados leais e poderosos dos lendários heróis das terras desoladas ao longo da história.